Пируват vs лактат - старые песни на новый лад

Итак, основной тип метаболизма клеток волосяного фолликула - это аэробный гликолиз и глутаминолиз. По ходу гликолиза глюкоза за десять шагов превращается из шестиуглеродного соединения в два трехуглеродных: одна молекула глюкозы - в две молекулы пирувата. Происходит это в цитозоле, а вот дальше у пирувата теоретически есть три пути дальнейшего превращения, а практически реализуется какой-то один из них. Какой - зависит от потребностей клетки, органа, всего организма.

Пируват vs лактат - старые песни на новый лад

Считается, что ключевую роль в энергетическом метаболизме играют митохондрии, реализующие окислительное фосфорилирование, которое дает максимальный энергетический выхлоп в виде АТФ за один оборот цикла Кребса (он же - цикл трикарбоновых кислот). Но это справедливо не для всяких клеток и не для всяких органов. В частности, для волосяного фолликула это далеко не так, более того - смещение метаболизма в сторону окислительного фосфорилирования ассоциируется с потерей волос, и эти данные были представлены на 11 WCHR в Барселоне [1]. Поскольку исследования еще продолжаются и главный фокус направлен на роль фактора HIF-1, а вернее, его альфа-субъединицы (о стабилизации этой субъединицы миноксидилом как о возможном механизме его действия у нас тоже есть обзор) в обеспечении аэробного гликолиза в клетках внешней корневой оболочки ВФ [1,2], мы возьмем себе на заметку и будем следить за результатами, а пока просуммируем, что мы знаем о ключевых метаболитах и ключевых метаболических путях волосяного фолликула.

Все десять стадий гликолиза происходят в цитозоле. Попутно образуются интермедиаты, которые отправляются на нужды биосинтеза. Раньше считалось, что пируват вынужден восстанавливаться до лактата - для того, чтобы восстановить соотношение NAD+/NADH, однако сейчас есть все увеличивающийся объем данных, свидетельствующих о том, что задачи лактата этим не ограничиваются. Во-первых, лактат не сидит в цитозоли. Он может тут же отправиться в митохондрии, может выводиться из клетки в межклеточное пространство, и может поступать в другие клетки. Для этого служат транспортеры лактата: mMCT, MCT4 и MCT1 соответственно (monocarboxylate transporters) [8].

Для того, чтобы могли одновременно происходить разнонаправленные реакции, они должны происходить или в разных по специализации клетках, или в разных компартментах одной и той же клетки. Например, в цитозоле и в митохондриях. Однако у митохондрий - двойная мембрана, и если внешняя мембрана проницаема для маленьких молекул, то внутренняя непроницаема почти совсем. Нужны специальные переносчики-транспортеры, которые будут переносить молекулы в митохондрии и из них [3,8]. Соответственно, лактат в митохондрии попадает через mMCT, а пируват - через митохондриальный транспортер пирувата, MPC (mitochondrial pyruvate carrier) [4].

Соответственно, оказавшись в митохондриях, лактат может снова тут же окислиться до пирувата. Оказавшись в межклеточном пространстве - повлиять, например, на деятельность Т-клеток [6]. Отправившись в другие клетки - послужить субстратом для глюконеогенеза (и синтеза гликогена; оказывается, волосяной фолликул на это способен [7], о чем свидетельствуют представленные в Барселоне данные, и за этим мы тоже следим).

Структурно митохондриальный переносчик пирувата отличается от других мембранных транспортеров, находящихся во внутренней оболочке митохондрий. Он состоит из двух субъединиц, которые кодируются генами MPC1 и MPC2 соответственно [4]. Обе субъединицы являются обязательными для функционирования транспортера. А нарушения функции транспортера связаны как с избыточным глюконеогенезом при диабете, так и с развитием раковых опухолей. Однако в эксперименте на мышах [5] ингибирование этого транспортера в телогеновых волосяных фолликулах приводило к усиленному переходу телогеновых фолликулов в анаген - как указывают авторы, путем стимулирования образования лактата.

Интересно, что глутаминолиз тоже может вносить свою лепту в дело производства лактата. Цепочка здесь такая: глутамин поступает в митохондрии, где дезаминируется и превращается в глутамат, глутамат посредством трансаминирования или опять же дезаминирования превращается в альфа-кетоглутарат, который поступает в цикл Кребса и проходит оставшуюся цепочку до образования малата включительно. Малат выводится из митохондрий в цитозоль и там декарбоксилируется, превращаясь в пируват, а пируват уже по известному пути восстанавливается до лактата. Происходит ли в волосяном фолликуле именное такое превращение? Возможно, да. Не забываем, что альфа-кетоглутарат - это еще и кофактор реакций деметилирования гистонов и кое-каких других реакций, так что его функции не ограничиваются циклом Кребса. И да, есть данные, что при интенсивном гликолизе используется именно трансаминирование - поскольку это позволяет получать заменимые аминокислоты в митохондриях или в цитозоле (аспартат, аланин) [6]. Но происходит ли такое в волосяном фолликуле?

Основным вопросом все-таки остается цикл Кребса: насколько он функционален в клетках волосяного фолликула? Последние полученные данные [1] позволяют предполагать, что в нормальном ("non-balding") волосяном фолликуле цикл Кребса как минимум урезан на участке "пируват - ацетил-коА", потому что пируват-дегидрогеназный комплекс (ПДГК) ингибирован (опосредованно!) HIF1A. С другой стороны, есть и другие точки входа в цикл - через альфа-кетоглутарат, есть и другие точки выхода - малат, оксалоацетат. То есть цикл перестает быть циклом, и при этом волосяной фолликул функционирует нормально. Как только цикл замыкается (становится меньше HIF1A, перестает ингибироваться ПДГК, образуется ацетил-КоА, который теперь способен конденсироваться с оксалоацетатом - то есть цикл реально становится циклом), нормальное функционирование волосяного фолликуля нарушается. Почему это приводит к миниатюризации (и приводит ли), и что является причиной разрушения HIF1A - это вопросы, требующие дальнейшего изучения.

Продолжение следует.

Литература:

  1. WCHR 2019 Abstract Book
    K.F. Shah, M. Davis, A.Peplow, Y. DeAngelis, B. Farjo, N. Farjo, G. Williams, and M. Philpott
    Hypoxia, HIF1A and Hair Follicle Metabolism
    стр. 140-141
  2. Kous Shah
    Investigation into the role of HIF-1A stabilisation in hair follicle metabolism
    2017
  3. Tom Bender, Jean-Claude Martinou
    The mitochondrial pyruvate carrier in health and disease: To carry or not to carry?
    2016
  4. Adam J. Rauckhorst and Eric B. Taylor
    Mitochondrial Pyruvate Carrier Function and Cancer Metabolism
    2016
  5. Flores Aimee, Schell John, Krall Abby, Jelinek David, Miranda Matilde, Grigorian Melina, Braas Daniel, C White Andrew, Zhou Jessica, Graham Nick, Graeber Thomas, Seth Pankaj, Evseenko Denis, Coller Hilary, Rutter Jared, Christofk Heather, and E Lowry William
    Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation
  6. Susana Romero-Garcia, María Maximina B. Moreno-Altamirano, Heriberto Prado-Garcia, and Francisco Javier Sánchez-García
    Lactate Contribution to the Tumor Microenvironment: Mechanisms, Effects on Immune Cells and Therapeutic Relevance
    2016
  7. WCHR 2019 Abstract Book
    K.Figlak, R. Paus, G. Williams, N. Farjo, B. Farjo, and M. Philpott
    Hair Follicles Are Able To Synthesise Glycogen From Lactate: Understanding Glycogen Metabolism And Cori Cycle In Human Hair Follicle Biology
    стр. 139-140
  8. Iñigo San-Millán and George A. Brooks
    Reexamining cancer metabolism: lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg Effect
    2016
  9. Д. Нельсон
    Основы биохимии Ленинджера, том 2 "Биоэнергетика и метаболизм"
    Издательство "Бином. Лаборатория знаний", 2014
    Схемы, иллюстрирующие реакции, взяты из этого учебника