Глюконеогенез как третий "орешек" для пирувата

Помните недавнюю сказку? Про то, как царь Пируват дорожки себе выбирал. Первая дорожка в лактат превращала. Вторая - отправляла в митохондрии. А третья, о которой в той сказке не говорилось, обращает пируват обратно в глюкозу.

И дорожки эти выбираются вовсе не случайно, а по необходимости. Например, мы можем спросить: а зачем пирувату вообще превращаться в лактат, из лактата же потом ничего, кроме того же пирувата, получить нельзя, да и то не везде - нужно сначала в печень попасть? А ответ будет такой. Бывают ситуации, когда энергия (то есть АТФ) нужна вот прямо сейчас, и много. А цикл Кребса - ему условия подавай определенные. Например, обеспечь его кислородом. А кислород - штука такая, его может не хватать. Вот, допустим, вы в спортзале носитесь туда-сюда, или в тренажерке штангу тягаете, или в Путоранах каких-нибудь в гору поднимаетесь из последних сил. А бывают вполне стандартные ситуации, когда сидят, например, кроветворные стволовые клетки в костном мозге, сидят себе и потенциал свой кроветворный копят. Им на это энергия (то есть АТФ) нужна, а кислорода-то и нету. Нету, потому что ниша у них такая - анаэробная (то есть бескислородная). Да что там стволовые клетки, вот у эритроцитов (красных кровяных клеток) вообще нет митохондрий, и ядра тоже нет, а энергия (то есть АТФ) им, однако, тоже нужна. А кому она не нужна? Даже опухолям всяким нехорошим нужна, и очень много. А кислорода там тоже небогато (по крайней мере, поначалу). Эта ситуация, конечно, патологическая, но очень показательная и поучительная.

Откуда взять эту энергию? А из гликолиза. При гликолизе каждая молекула глюкозы распадается на две молекулы пирувата и дает в сумме две молекулы АТФ. И кислород при этом не нужен. Как можно дешево и сердито увеличить полученную энергию (то есть АТФ)? Элементарно, казалось бы: разлагать больше глюкозы. Но тут появляются два нюанса-нежданчика:

  1. Глюкоза разлагается не бесплатно, а с участием переносчика протонов NAD+. Переносчик забирает протоны, превращается из NAD+ в NADH, и дальше эти протоны надо куда-то девать. Если их девать некуда, то глюкоза разлагаться не будет: кто протоны заберет?
  2. Все когда-нибудь заканчивается, и доступная глюкоза - тоже. А если доступной глюкозы не будет, может случиться большой эпик фейл. Чтобы такого не происходило, выработался механизм запасания глюкозы там, где ее можно запасти - в основном в печени и в мышцах. Глюкоза запасается, когда ее много, а когда становится нужно, то этот запас расходуется. Но поскольку запас тоже когда-нибудь может закончиться, то наша печень на этот случай научилась делать глюкозу из доступных материалов.

Так вот оказывается, что превращение пирувата (продукта конечной стадии гликолиза) в лактат - это простой и дешевый способ регенерировать такой нужный для гликолиза NAD+. Превращение в лактат забирает протоны у NADH (то есть пируват восстанавливается до лактата), и NADH снова становится NAD+, способным принимать протоны. А когда есть NAD+ и есть глюкоза, то гликолиз может идти беспрепятственно - если, конечно, ничто ему не воспрепятствует на других важных стадиях.

Глюконеогенез как третий орешек для пирувата

А в митохондрии пируват отправляется в остальных случаях (оговоримся - мы тут все очень сильно упрощаем, а на самом деле, конечно же, есть масса нюансов). И в этих самых митохондриях пируват может либо переработаться пируват-дегидрогеназным комплексом в Ацетил-КоА, либо его может ухватить пируваткарбоксилаза - все зависит от того, что сейчас нужнее: разобрать пируват на энергию (то есть АТФ), либо слепить из него глюкозу - если ее, этой глюкозы, перестало хватать настолько, что это стало сказываться на ее уровне в крови и он начал понижаться. А этого допустить ну никак нельзя!

Уровень глюкозы в крови - одна из важнейших метаболических констант, то есть он должен быть постоянным. И для того, чтобы поддерживать его постоянным, эволюционно выработалось множество механизмов. Когда под влиянием нехороших факторов извне (говоря прямо - под ошеломляющим натиском поглощаемых вами в товарных количествах плюшек, конфеток, печенек, тортиков, бургеров, гигантских стейков и прочего алкоголя и вообще излишней энергии в виде еды, которую вы едите не для того, чтобы поддержать свою нормальную жизнедеятельность, а просто так, потому что она доступна) саморегуляция начинает потихоньку ломаться, на уровне глюкозы это скажется в последнюю очередь: эти механизмы будут всеми правдами и неправдами доступными способами поддерживать уровень глюкозы в допустимых "рамках". Как правило, при этом сами регуляторные механизмы начинают работать сильно неоптимально с точки зрения нормы, пытаясь компенсировать косяки в энергообмене. Это даже можно увидеть, если смотреть не только на глюкозу, но и на связанные показатели - например, на липидный профиль. Но особенно хорошо может быть видна компенсаторная работа механизмов регуляции на динамических показателях - например, при анализе активности ключевых ферментов (а что вы хотели? Бесплатно даже глюкоза не разлагается!).

Все это крайне важно и интересно, и надо будет отдельно поговорить о регуляции и компенсации. Но мы совсем забыли, о чем хотели рассказывать в этой статье, а именно - о глюконеогенезе, то есть о синтезе глюкозы, что называется, de novo. Для начала глюконеогенез происходит у нас в печени (и немножко в почках) из пирувата. А пируват, в свою очередь, может у нас появиться следующими путями:

Фактически превращение пирувата обратно в глюкозу идет по обратному пути. Гликолиз происходит в 10 стадий, большинство из которых легко обратимо. Но есть 3 необратимые стадии - их при глюконеогенезе надо хитро обойти. И вот первым шагом первого хитрого обходного пути будет превращение пирувата в щавелевоуксусную кислоту - оксалоацетат. Тот самый оксалоацетат, который является и концом, и началом цикла Кребса. И он же необходим для того, чтобы из двух пируватов состряпать в итоге одну глюкозу.

абсолютно типичная ситуация, когда один и тот же метаболит, будто Труффальдино из Бергамо, выполняет разные метаболические функции. А чтобы жизнь медом не казалась, добавим, что эти функции могут различаться в зависимости от того, где сейчас метаболит находится: в цитозоле или, скажем, в митохондриях. Например, митохондриальный Ацетил-КоА раздербанивается на энергию, а цитозольный Ацетил-КоА служит для ацетилирования гистонов и/или ДНК, а также для синтеза холестерина и кое-чего еще. Это создает определенные сложности для изучения метаболома клетки: как понять, откуда этот метаболит? Он цитозольный или митохондриальный? то же относится и к альфа-кетоглутарату, который одновременно и метаболит цикла Кребса, и важный кофактор важных эпигенетических реакций.
Глюконеогенез как третий орешек для пирувата

Ну и чтобы не нарушать традицию и еще больше запутать любителей почитать на досуге биохимию, оксалоацетат, он же - щавелевоуксусная кислота - может образоваться из пирувата сразу в цитозоле (например, трансаминированием аспартата), а может сначала отправиться в митохондрии, там получить дополнительный углерод при помощи пируваткарбоксилазы (эта реакция происходит с участием гидрокарбоната HCO3 и известного многим витамина биотина) и превратиться в оксалоацетат. Но тут есть нюанс: оксалоацетат не может выбраться из митохондрии, потому что в мембране нет переносчиков этого вещества. Но зато восстановленная форма оксалоацетата - малат, он же яблочная кислота - вполне может это сделать. А когда оксалоацетат, прикинувшись малатом, выбирается из митохондрии в цитозоль, ему нужно снова окислиться до оксалоацетата, чтобы процесс образования глюкозы мог пойти дальше.

Возникает вполне закономерный вопрос: а зачем такие сложности? Ответ очень простой. Если глюкоза делается из лактата, все происходит в цитозоле. А если у нас есть пируват или он получается из аланина, тогда путь пойдет через митохондрию. Тут весь фокус в наличии чего-то, что может послужить восстановительным эквивалентом, то есть донором протонов. Когда у нас есть лактат, то при его окислении до пирувата образуется NADH, что и будет восстанавливающим агентом. А когда в цитозоле концентрация NAD+ выше, чем NADH, то восстанавливающим агентом, отдающим протоны, будет малат - в процессе окисления до оксалоацетата.

Пожалуй, для понимания самого глюконеогенеза этот момент - превращение пирувата в оксалоацетат - будет самым зубодробительным местом. Остальное уже не настолько сложно, но сейчас мы на этом прервемся, чтобы лучше переварить информацию. А об остальном процессе поговорим в следующий раз.

Продолжение следует.

Литература: