Тема этой статьи родилась при обдумывании того факта, что коммерческие компании, разрабатывающие продукцию трихологической направленности, предлагают к использованию условные заменители старых добрых миноксидила и финастерида. Происходит это на фоне неких действий в общественном информационном пространстве, которые по своей сути являются демонизацией указанных препаратов. Однако миноксидил и финастерид давно доказали свою неиллюзорную эффективность в лечении выпадения волос, это подтверждено многими независимыми исследованиями. Что немаловажно: изучаются механизмы, приводящие к такому результату. И более того, результаты исследований есть в открытом доступе, где любой интересующийся может их найти. Возникает закономерный вопрос: будут ли продвигаемые фирмами заменители обладать той же эффективностью? И если да, то за счет чего?

Для не-врачей напомню, что миноксидил - это специально придуманное вещество, то есть молекула, имеющая специфическую структуру и за счет этой структуры обладающая биологической активностью. Биологически активные молекулы, попадая в клетки, связываются с теми или иными находящимися в той же клетке другими молекулами и тем самым либо активизируют что-то нужное, либо угнетают что-то ненужное. Всегда хорошо знать, с чем конкретно эти молекулы связываются и каким именно путем они что-то активируют или угнетают, потому что на уровне клетки становятся очень важными любые сдвиги в концентрациях постоянно образующихся в ней веществ - потому что в конечном итоге именно эти сдвиги перепрограммируют клетку.

Считается, что миноксидил расширяет кровеносные сосуды и тем самым реализует свое действие. Фирменные миноксидилозаменители вроде бы выполняют ту же функцию. Однако ограничивается ли действие миноксидила только лишь расширением сосудов? В самом волосяном фолликуле никаких сосудов нет. Однако фолликул в фазе роста окружен сосудами, более того, сам фолликул обладает свойством стимулировать ангиогенез за счет экспрессии фактора VEGF [1]. На протяжении всего фолликулярного цикла происходит ремоделирование сосудистой сетки, окружающей фолликул, следующим образом:

• во время анагена общий размер сосудистой сетки увеличивается (по некоторым сведениям, более чем в 4 раза);
• во время катагена и телогена ее размеры быстро уменьшаются.

Однако интересно рассмотреть, каким именно образом миноксидил это делает. И тут уже нужно принимать во внимание немного другие факторы, влияющие на жизнедеятельность клеток, что и сделала группа корейских исследователей [3] в 2018 году.

Исследователи сосредоточились на факторе транскрипции HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1). Этот фактор представляет собой комплекс, состоящий из двух субъединиц: протеинов HIF-1-альфа и HIF-1-бета. Что такого интересного в этом комплексе? Во-первых, этот фактор активирует целый ряд регуляторов кислородного снабжения, включая VEGF - то есть является звеном некоего сигнального пути. Во-вторых, этот фактор регулирует направленность клеточного метаболизма путем переключения обмена пирувата с одного метаболического пути на другой - то есть является метаболическим регулятором.

Если фактор транскрипции HIF-1 активен, то он активирует транскрипцию целого ряда генов, среди которых VEGF, транспортеры глюкозы, а также гликолитические ферменты. Каким образом активируется фактор HIF-1? Его активация зависит напрямую от поступления O₂ в клетку. При высоком уровне O₂ HIF-1 в клетках уничтожается, поскольку его активная субъединица HIF-1-альфа гидроксилируется пролил-гидроксилазами. Это группа ферментов, которым, во-первых, нужен альфа-кетоглутарат в качестве кофактора, а во-вторых, активность фермента зависит от состояния железа, входящего в его активный центр [5]. HIFы могут быть активированы и в негипоксических условиях, если будут ингибированы пролил-гидроксилазы, и это умеют делать специальные вещества-миметики, либо это получается при определенной концентрации определенных метаболитов.

Вспомним, что есть три класса ферментов, работающих похожим образом: пролил-гидроксилазы, задействованные в деградации HIF-1 и синтезе коллагена, протеины семейства ТЕТ и деметилазы семейства JmjC. Последние две группы ферментов участвуют в эпигенетическом регулировании экспрессии генов. Все эти ферменты расщепляют молекулярный кислород на два атома, один из которых образует связь с атомом железа в активном центре фермента и окисляет Fe²⁺ до Fe⁴⁺, а второй атом кислорода уходит в образование CO₂ в процессе окислительного декарбоксилирования альфа-кетоглутарата до сукцината, оставляя железо в каталитически неактивном состоянии Fe³⁺. Соответственно активность фермента падает, когда становится мало альфа-кетоглутарата, и/или когда железо не восстанавливается (либо заменяется другим металлом, например кобальтом или медью). Вспомним также, что для восстановления железа обратно в двухвалентное состояние требуется аскорбат (витамин C) [6, 8].

А теперь вернемся к миноксидилу. Как показано в [3], миноксидил с большой вероятностью действительно ингибирует пролил-гидроксилазу (PHD), причем делает это в концентрациях, достижимых при наружном нанесении на кожу. Механизм ингибирования скорее всего заключается в сохранении железа в активном центре фермента в окисленном, а значит, неактивном состоянии. Такой вероятный механизм действия подтверждается тем, что аскорбат (витамин C) одновременно с миноксидилом обнуляет эффект ингибирования.

И вот миноксидил ингибирует PHD -> HIF-1 не уничтожается -> живой HIF-1 активирует транскрипцию VEGF и PDK-1 -> с одной стороны активизируется сигнальный путь, а с другой - метаболический (сдвиг в сторону анаэробного гликолиза -> возрастает концентрация лактата -> ангиогенез, а если клетка стволовая - то NAD+ через SIRT1 стимулирует дифференциацию). Как-то так.

Литература:

1. Kiichiro Yano, Lawrence F. Brown, Michael Detmar
   Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis
2. Lachgar S, Charveron M, Gall Y, Bonafe JL.
   Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells.
3. Soohwan Yum, Seongkeun Jeong, Dohoon Kim, Sunyoung Lee, Wooseong Kim, Jin-Wook Yoo, Jung-Ae Kim, Oh Sang Kwon, Dae-Duk Kim, Do Sik Min, Yunjin Jung
   Minoxidil Induction of VEGF Is Mediated by Inhibition of HIF-Prolyl Hydroxylase
4. Jung-whan Kim, Irina Tchernyshyov, Gregg L. Semenza, Chi V. Dang
   HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia
5. Christian M. Metallo, Matthew G. Vander Heiden
   Understanding metabolic regulation and its influence on cell physiology
6. Juan I. Young, Stephan Züchner, Gaofeng Wang
   Regulation of the Epigenome by Vitamin C
7. Peter Carmeliet and Rakesh K. Jain
   Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis
8. Ryan Janke, Anne E. Dodson, Jasper Rine
   Metabolism and Epigenetics
9. Peter Fraisl, Massimiliano Mazzone, Thomas Schmidt, Peter Carmeliet
   Regulation of Angiogenesis by Oxygen and Metabolism
10. Guo-Xiang Ruan and Andrius Kazlauskas
    Lactate Engages Receptor Tyrosine Kinases Axl, Tie2, and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 to Activate Phosphoinositide 3-Kinase/Akt and Promote Angiogenesis