Метаболическая гибкость

"Метаболическая гибкость" (metabolic flexibility) - это относительно новый термин. Означает он способность обменных процессов в организме (органе, ткани, клетке) эффективно и гибко переключаться на разные источники энергии в зависимости от энергетических потребностей организма (органа, ткани, клетки) [1]. Казалось бы, ничего нового в этом нет: человеческий организм может использовать и глюкозу, и жирные кислоты, и аминокислоты для получения энергии. Однако оказалось, что на практике - особенно в современных реалиях избыточного потребления еды и сидячего образа жизни - это далеко не так.

Мы гетеротрофные существа, и это значит, что энергия для наших нужд поступает извне. Причем поступает она в виде вполне конкретных питательных веществ и не просто так, а из других существ - так устроена пищевая цепочка. Поступают эти вещества не постоянно, а порциями, и жизнь всегда была такова, что и порции эти были непредсказуемые, и промежутки между их поступлением были неопределенные. Поэтому наша физиология развилась таким хитрым образом, чтобы уметь оптимально использовать поступающую извне энергию: накапливать излишки, если таковые случатся, и тратить накопленное, когда промежутки между поступлением очередной порции энергии затягиваются.

Метаболическая гибкость
Кроме того, наша физиология натренировалась оптимально и эффективно перенаправлять энергию туда, где она требуется в данный момент. Например, вот ты сидишь и отдыхаешь (и почти не тратишь энергию), а вот на тебя прыгнул саблезубый некто, и если тебе удалось увернуться, то вот ты уже бежишь быстрее собственного крика, а это означает, что потребность твоих скелетных мышц в энергии одномоментно возросла на порядки* [2]. А раз ты все-таки бежишь, значит, ты эту энергию получаешь, а откуда она берется? И главное: на сколько тебе ее хватит?

* как минимум - в 100 раз, но это если бежать в среднем темпе 60% от максимума, а вообще-то если мчаться со всех ног, то и больше [2]

Где у йога батарейка?

Однажды у меня случилась беседа с адептом йоги в стиле Чужой против Хищника йога vs капоэйра. Если кто не знает, йога - это статическая нагрузка, а капоэйра - динамическая. Адепт йоги справедливо утверждал, что основные преимущества йоги не уступают основным преимуществам капоэйры. "А еще", - торжествующе заявил он, - "йога заряжает батарейки!" Правда, на просьбу расшифровать понятие "батарейки" ничего внятного не последовало, как и сама механика процесса зарядки осталась покрыта мраком неизвестности.

Метаболическая гибкость
Однако "батарейки" в человеке все же есть. Только они совсем не такие, какими их представляют себе приверженцы далеких от материализма учений. И заряжаются совсем не в позиции "сурья намаскар". Их вообще нельзя зарядить впрок с тем, чтобы тратить когда-нибудь потом. Они скорее похожи на дизельный генератор, который производит энергию, пока его кормишь топливом. Это те самые митохондрии, о которых все время говорили большевики кто только не говорил, и мы в том числе.

Митохондрии в большом количестве производят АТФ - универсальный энергетический эквивалент в живых существах. Митохондрии есть практически во всех клетках организма, и особенно их много там, где проходят энергозатратные процессы, например, в скелетных мышцах, в сердце, в печени. "Топкой" митохондрий является цикл Кребса, в котором органические вещества окисляются, а полученная при этом энергия посредством ферментных манипуляций на дыхательной цепи переводится в синтезированные АТФ. Часть энергии при этом ускользает и уходит в пространство в виде тепла. Как она ускользает? Дыхательная цепь находится на внутренней мембране, и переброска протонов и электронов происходит там же. Некоторые протоны, однако, просачиваются обратно в матрикс митохондрии при помощи так называемых разобщающих белков (uncoupling protein, UCP). Тепло происходит от них [3]. Электроны** же в стандартном порядке соединяются с кислородом и не убежавшими протонами, образуя воду.

** Так называемые свободные радикалы (с которыми нас призывают бороться, впаривая нам пищевые добавки-антиоксиданты) происходят именно отсюда. Существует теория (подтверждаемая фактами), согласно которой излишки поступаемой энергии и малое разобщение на дыхательной цепи приводят к тому, что электронов накапливается настолько много, что они присоединяются к чему попало (обычно к кислороду, образуя чрезвычайно агрессивный супероксид, который, в свою очередь, захватив протоны, образует пероксид, то есть H2O2) [3]. Этот пероксид нам все пытается окислить, а нейтрализует его уже упоминавшийся глутатион, который синтезируется там же, на месте - если, конечно, есть из чего. Таким образом, ситуация, когда энергии потребляется гораздо больше, чем это реально требуется, приводит к избыточному образованию свободных радикалов (Nota Bene! Они образуются и в норме - примерно от 0.2% до 2% вдыхаемого кислорода уходит именно туда [3]). И бороться надо не со свободными радикалами, а с собой, любимыми: или тратить больше энергии, или меньше есть ненужной еды...

Некоторое разобщение окисления и фосфорилирования - это нормально (иначе как бы мы поддерживали стабильную температуру тела, например?) В литературе называются цифры порядка 20%-25% от всего обменного выхлопа в состоянии покоя, которые составляет подобное разобщение [3,4]. Однако разобщение может быть бОльшим, а может быть меньшим. Если разобщение больше (больше убегает протонов за счет того, что больше UCP), тогда работа митохондрий не столь эффективна: тепла много, толку как бы мало. Точь-в-точь забарахливший электрический прибор: греется и не работает. Чтобы получить столько АТФ, сколько требуется, при бОльшем разобщении надо сжечь больше топлива. Хорошо это или плохо? Когда еды мало, то, очевидно, это не слишком хорошо. А вот когда много... В условиях избытка еды больше сожженного топлива означает, что остается меньше излишков, которые обязательно будут отложены в запас.

Тут есть нюанс: запасы бывают разные. Запас, который тратится легко и тратится в первую очередь - это гликоген. Запасается он в основном в печени и в мышцах [5]. Объемы этих запасов конечны и зависят от того, насколько обычно велики потребности тела в энергии: чем меньше физическая активность, тем меньше гликогена синтезируется в мышцах [6]; запасы гликогена в печени тоже конечны: печень после еды увеличивается, а затем уменьшается в размерах из-за синтеза и последующего расхода гликогена [7]. Зато у нас есть еще один почти бездонный склад, и называется он - адипозная ткань. Вот там жировыми каплями в адипоцитах запасаются все невостребованные излишки. Из этого "запаса" периодически что-то вытаскивается, и называется это липолиз. Метаболическая гибкость/негибкость определяет, что произойдет дальше с тем, что было вытащено.

Метаболическая гибкость по определению характеризует наиболее эффективные способы адаптации к меняющимся энергетическим потребностям организма, соотнося способы получения энергии с имеющимися ресурсами. И вот вам обратная сторона технологического прогресса: наша физиология хорошо приспособлена к недостатку еды и избытку энергетических затрат. Однако сейчас ситуация внезапно иная: еды навалом, она доступна***, а с энергетическими тратами все наоборот.

*** Сейчас много рассуждают о том, что, дескать, раньше еда была лучше, а сейчас нас травят пальмовым маслом и плохими, негодными продуктами. Это все досужая болтовня, уводящая в сторону от поиска истинных причин проблем со здоровьем. Что касается продуктов, почитайте, например, монографии Массимо Монтанари о том, что и как ели люди в Средние века в той самой Европе, которую нам ставят в пример. Если нынешние люди такие нежные, что травятся от продуктов, то это означает, что они живы только благодаря современным технологиям. А значит, им - технологиям - надо хвалу возносить, а не ругать, потому что естественный отбор где-то там в сторонке притаился и выжидает...

Еда и вне еды

Время, когда человек не ест, с метаболической точки зрения делится на два биохимически разных периода:

Метаболическая гибкость

Абсорбтивный период характеризуется поглощением глюкозы органами и тканями (особенно печенью и мышцами, где синтезируется гликоген [7]) и ее окислением в клетках, постабсорбтивный - распадом гликогена и переходом на окисление свободных жирных кислот. Такую смену топлива гарантируют биохимические сдвиги, которые регулируются на всех уровнях, начиная от системного (гормонами) и заканчивая клеточным (образование и накопление определенных метаболитов и как следствие - аллостерическая регуляция ферментов). Если в мышцах недостаточно инсулинозависимых транспортеров глюкозы (инсулинорезистентность!), то, соответственно, глюкоза уходит в печень и там из ее излишков синтезируются жирные кислоты, которые запасаются в адипозной (жировой) ткани. Если абсорбтивный период сменяется не постабсорбтивным, а снова едой, то смена топлива на жирные кислоты не происходит НИКОГДА****. А длительность абсорбтивного периода определяется не столько по количеству прошедших после предыдущей еды часов, сколько по характеру проходящих процессов, помноженному на количество и качественный состав поглощаемой еды. Но часы могут служить для ориентира [8].

**** Максимум запасенного гликогена наблюдается примерно через 2 часа после приема смешанной пищи [7]. Затем гликоген потихоньку начинает распадаться и утилизироваться. Если он распался не полностью, то новый гликоген уже образуется в меньшем количестве [8], соответственно, избыток глюкозы преобразуется в жирные кислоты и запасается в адипоцитах. Если же гликоген распался полностью, то в качестве основного топлива начинают использоваться свободные жирные кислоты, полученные из жировой ткани путем липолиза. В результате их окисления в печени образуются кетоновые тела, наличие которых в крови притупляет чувство голода (а сами тела используются как альтернативный источник энергии).

У здоровых людей в ночное время кетоновые тела образуются в микромолярном количестве (∼30 μM для женщин и ∼60 μM для мужчин). Глюкоза (образуемая в процессе глюконеогенеза) при этом резервируется на нужды биосинтеза и для покрытия энергетических потребностей мозга [1]. Кстати, характерный "дивный" запах после ночного сна, а также если человек ничего не ел в течение определенного времени (больше 4х-5ти часов) - это запах ацетона, который, будучи летучим веществом, удаляется через легкие. Такой запах говорит о том, что кетоновых тел образовалось много (например, когда человек "сидит" на кетогенной диете, их образуется 7-8 ммоль/л, а при кетоацидозе - более 20 ммоль/л) [9].

В условиях, когда поглощаемая энергия количественно превышает энергетические затраты, происходит настоящее метаболическое перепрограммирование клеток. В итоге это приводит к нехорошим последствиям, многократно описанным в медицинской литературе. Причем на передний край неправильных метаболических состояний выходят не только диабет 2го типа с метаболическим синдромом под ручку, но и аутоиммунные заболевания, и рак. А уж раковые клетки, как показывают многие современные исследования, просто чемпионы по демонстрации метаболической гибкости [1].

Вот и выходит, что с одной стороны, надо регулировать количество съедаемого в соответствии с уровнем физической нагрузки. А с другой стороны - надо увеличивать физическую нагрузку до такой степени, чтобы инициировать метаболическую гибкость и затем ее поддерживать. И тут встает вопрос, а какую же нагрузку считать достаточной.

Но это - совсем другая история.

Продолжение следует

Литература:

  1. Reuben L Smith, Maarten R Soeters, Rob C I Wüst, and Riekelt H Houtkooper
    Metabolic Flexibility as an Adaptation to Energy Resources and Requirements in Health and Disease
    2018 г.
  2. Yanjun Li, Ranjan K. Dash, Jaeyeon Kim, Gerald M. Saidel, and Marco E. Cabrera
    Role of NADH/NAD+ transport activity and glycogen store on skeletal muscle energy metabolism during exercise: in silico studies
    2009 г.
  3. Darcy L Johannsen and Eric Ravussin
    The role of mitochondria in health and disease
    2009 г.
  4. Mary-Ellen Harper, Robert Dent, Shadi Monemdjou, Véronic Bézaire, Lloyd Van Wyck, George Wells, Gul Nihan Kavaslar, Andre Gauthier, Frédérique Tesson and Ruth McPherson
    Decreased Mitochondrial Proton Leak and Reduced Expression of Uncoupling Protein 3 in Skeletal Muscle of Obese Diet-Resistant Women
    2002 г.
  5. Peter J. Roach, Anna A. Depaoli-Roach, Thomas D. Hurley, and Vincent S. Tagliabracci
    Glycogen and its metabolism: some new developments and old themes
    2012 г.
  6. Alice S. Ryan, Leslie I. Katzel, Steven J. Prior, John C. McLenithan, Andrew P. Goldberg, and Heidi K. Ortmeyer
    Aerobic Exercise Plus Weight Loss Improves Insulin Sensitivity and Increases Skeletal Muscle Glycogen Synthase Activity in Older Men
    2013 г.
  7. R Taylor, I Magnusson, D L Rothman, G W Cline, A Caumo, C Cobelli, and G I Shulman
    Direct assessment of liver glycogen storage by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy and regulation of glucose homeostasis after a mixed meal in normal subjects
    1996 г.
  8. А.Я. Николаев
    Биологическая химия
    "Медицинское информационное агентство", 2007
  9. A Paoli, A Rubini, J S Volek, and K A Grimaldi
    Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets
    2018 г.