Кто регулирует регулятора?

Небольшое отступление

Однажды в Италии в книжном магазине я разглядывала сборник вопросов квалификационных тестов для медсестер. Такой увесистый "кирпич", где огромное количество текста было напечатано мелким шрифтом на тонкой бумаге. Вопросы были по типу ЕГЭ, но зная, как в Италии работают экзамены, основанные на таких вот "ЕГЭ", я понимала, что если хочешь в самом деле быть медсестрой, то на экзамене изволь на большинство этих вопросов ответить как требуется. А требуется знать точный ответ на вопрос с учетом всех нюансов этого вопроса. А значит - ты должен долго готовиться, то есть зубрить.

Это совершенно очевидно: человек, работающий в медицине, должен вобрать в себя такое гигантское количество разнообразных фактов, что одно их простое заучивание требует весьма непростых усилий, не говоря уже о времени, которое на все это требуется. А ведь часто эти факты отличаются друг от друга какой-нибудь мелочью, что неизбежно вызывает кашу в голове. И мы пока не можем, как Нео, вставить себе в голову оптоволокно и через секунду, сверкнув прозревшими очами, воскликнуть: "Я знаю кунгфу!"

Но вот допустим - ты не работаешь в медицине. Ты просто хочешь быть здоровым. Если ты уже заболел, то тут без вариантов, нужно лечиться, а поскольку (см. выше) у тебя нет таких знаний, как у человека, который долго-долго учился и на практике отрабатывал то, чему научился, то за лечением надо идти к тем, кто действительно умеет лечить. А если ты здоров или почти здоров и хочешь это здоровье сохранить?

Вот тут хорошо бы понимать и различать, что в нас заложено изначально, а что приходит к нам извне. И что из того, что приходит извне, действительно приходит без спроса, а что мы устраиваем себе сами, не ведая, что творим. А для этого нужно изучать, как мы устроены. И не просто заучивать факты и повторять их, как дрессированные обезьянки, а пытаться разобраться в принципах и взаимосвязях, помогая собственному организму оптимально реагировать на условия внешней среды.

А теперь - вернемся к ферментам, поскольку на самом глубинном уровне именно их деятельность призвана обеспечивать постоянство физиологических показателей, по которым мы и судим о здоровье или о нездоровье.

самые известные из них, например: температура тела, давление крови, кислотно-щелочной баланс (или pH), "сахар", холестерин "плохой" и "хороший". Есть и другие физиологические показатели, для оценки которых врач назначает определенные анализы.

Регуляция действия ферментов

Было бы неправильным считать, что вот есть фермент, есть субстрат, и фермент работает над субстратом всегда одинаково. Ну во-первых, количество субстрата бывает разное. Самый простой пример: сколько вы съели, и чего именно? Вы ели говяжий стейк или картошку с грибами? Сырное фондю или макароны по-флотски? А может, вы сидите на кефирно-огурцовой диете? Это все - поставщики разных субстратов. А есть еще те субстраты, которые берутся изнутри или образуются внутри

например, уже упоминавшийся пируват или свободные аминокислоты, необходимые для синтеза белков, или тот же пресловутый холестерин, который "не только лишь все" получают с пищей, но вообще-то он производится для внутренних нужд нашей родной печенкой - и крайне необходим для всякого разного, без чего жить вообще нельзя.

Во-вторых, количество самого фермента может быть больше или меньше. Ферменты - это белки, они синтезируются исходя из надобности по матрицам, закодированным в ДНК. Это называется экспрессией соответствующего гена, и она может быть по разным причинам недостаточной. Причем она может быть такой от рождения, а может такою стать в процессе жизни, потому что производство белков - это тоже процессы, завязанные на активнейшее участие ферментов, а деятельность ферментов зависит от многих факторов.

Ферменты, активируемые металлами
В-третьих, ранее уже упоминались коферменты и кофакторы, необходимые для работы многих ферментов. Это могут быть ионы определенных металлов, а также известные нам всем витамины.

В-четвертых, ферменты могут не только активироваться, но и ингибироваться - то есть в результате воздействий определенных веществ их активность замедляется или даже прекращается, причем такое ингибирование может быть обратимым, а может быть необратимым. Такая регуляция действия фермента называется аллостерической ("аллостерический" означает "в другом месте расположенный").

Вернемся немного назад, к строению белков. Мы помним, что у белков довольно сложная структура: в основе лежат цепочки аминокислот, которые всегда соединяются в определенном порядке: с одного конца всегда будет группа, содержащая азот (аминогруппа), а с противоположного - карбоксильная группа, содержащая углерод, водород и кислород. Затем цепочки свиваются в спиральки, спиральки могут закручиваться в клубки, причем клубков может быть больше одного, и таким образом получается определенная формация, которая удерживается в этом виде различными междуатомными и междугрупповыми связями - водородными, сульфидными и т.д. А также самообразуются места, которые тоже готовы образовать эти связи с подходящими "партнерами". Такие места называются активными центрами, их может быть несколько; тогда один из них будет собственно каталитическим, а другие - регуляторными.

Когда в среде нет ингибитора, субстрат присоединяется к каталитическому активному центру без помех, и происходит нужная реакция. Когда в среде есть ингибитор, он присоединяется к регуляторному центру. В результате изменяется формация белка (или его части), и вот уже субстрат не может присоединиться к каталитическому центру - "логин и пароль" поменялись по причине "хакерской атаки", и доступа нет... В результате такой блокировки активность фермента снижается. Чем больше концентрация ингибитора, тем больше молекул фермента блокируется, тем ниже общая скорость превращения субстрата.

Для чего нужна такая регуляция? Этот замечательный механизм предназначен прежде всего для того, чтобы динамически реагировать на изменившиеся внешние условия, поддерживая при этом постоянство внутренней среды, то есть - является механизмом адаптации.

Это не единственный механизм, есть и другие. Но все эти механизмы работают по принципу обратной связи. Помните в НЛП, "нет неудач - есть обратная связь"? Так вот здесь - то же самое. Принцип обратной связи является наиболее фундаментальным принципом управления, и там, где этот принцип игнорируется, все управление рано или поздно летит в тартарары.

Ниже схематически представлены различные типы регуляции активности ферментов. Как видно из данной схемы, регуляция бывает срочной и долговременной. Срочная регуляция сработает, когда вы, например, вот сейчас только что съели тортик, а вообще-то вы тортиков не едите, и этот раз - он единственный и неповторимый. Долговременная регуляция будет иметь место тогда, когда вы эти тортики кушаете ежедневно. Там уже адаптация к нагрузке сладким и жирным в конечном итоге будет происходить на уровне экспрессии генов. Можете не сомневаться: она изменится, а чем это вам аукнется, узнаете потом, спустя годы, у доктора.

То же самое справедливо в отношении других внешних воздействий, например - стресса. Когда вам надо убежать от медведя, то это - единственный и неповторимый раз, ваша биохимия взорвется гранатой под влиянием соответствующих регуляторов, и если вы переживете встречу, то все, скорее всего, вернется на круги своя. Другое дело, если на вас ежедневно давит начальник, или жена пилит, или муж гуляет, или с тещей/свекровью нелады... да мало ли? Эти стрессорные факторы воздействуют постоянно, и вот тогда адаптация становится хронической - со всеми растекающимися.
Или возьмем пример повеселее - закаливание. Тоже имеют место адаптационные сдвиги в биохимии, переходящие затем на уровень экспрессии определенных генов. Каких - знают специалисты, а мы только отметим, что такое происходит. Но только когда закаливание - правильное, постепенное и постоянное, а не прыг в прорубь, а затем - в морг...
Типы регуляции активности ферментов
Хорошая (или плохая? Как посмотреть...) новость заключается в том, что это работает в обе стороны. Пока не произошло никаких необратимых патологических изменений, все еще можно отрегулировать. Но эти попытки отрегулировать не должны быть чем-то кратковременным, после чего вы, довольные, вернетесь к своим старым привычкам. Таблица про ферменты вам в напоминалку: срочная адаптация может стать долговременной только тогда, когда условия, к которым произошла адаптация, становятся постоянными. А иначе адаптация пойдет снова - к другим условиям.
И это надо крепко-накрепко запомнить тем, кто хочет быть здоровым.

Примеры из жизни

Одним из примеров саморегуляции являются реакции с участием фермента лактатдегидрогеназы, уже упоминавшейся раньше. Эти реакции идут по-разному при разном pH. При физиологических условиях (pH=7,4, это физиологическая константа) равновесие реакции смещено в сторону образования лактата. При повышении кислотности активность фермента снижается, а при сдвиге в щелочную сторону углеводный обмен переключается на также упоминавшийся глюконеогенез. Таким образом этот фермент служит очень важным показателем состояния как углеводного, так и липидного обмена.

наряду с другими показателями. Все связано, нельзя вытащить какой-то один показатель и только по нему судить о состоянии обмена: для такого упрощения все слишком сложно переплетено.

Другой пример показывает, каким образом действие ферментов может регулироваться извне. О пище, которая является наиболее естественным регулятором в общем случае, уже упоминалось выше, а сейчас речь пойдет о лекарствах.

Схема реакции аспирина и циклооксигеназы
Все хорошо знают такое лекарство - аспирин. Применяется при простуде, снижает температуру, облегчает симптомы (сейчас для этой цели чаще применяют парацетамол, но принцип действия как аспирина, так и парацетамола - один и тот же, разница только в деталях). Когда человек простужается или цепляет "простудную" инфекцию, в организме начинают происходить различные процессы, в том числе и синтез различных специальных веществ. Значительная роль при этом принадлежит веществам, называемым простагландинами, которые выполняют очень важные регуляторные функции. Одна из этих функций - индукция воспаления, а другая - повышение температуры тела.
Важно знать! И воспаление, и повышение температуры тела - это естественная реакция организма на вторжение чужеродных элементов. При повышенной температуре погибают некоторые возбудители, а воспаление - это сложный процесс, в котором задействованы клетки-киллеры и другие факторы защиты. До определенного предела эти процессы необходимы, но в ряде случаев эти же процессы необходимо прервать. Как это делается? Например, при помощи воздействия на синтез простагландинов.

Как мы уже знаем, любой синтез происходит с участием ферментов. В случае синтеза простагландинов ключевым ферментом является циклооксигеназа. Аспирин (правильное название вещества - ацетилсалициловая кислота) вступает в реакцию с ферментом, и в ходе этой реакции ацетильная группа переходит с аспирина на циклооксигеназу, в результате чего образуется салициловая кислота и ацетилированная циклооксигеназа. Ацетилированный фермент теряет свою активность, в результате замедляется синтез простагландинов, снижается температура и уровень воспаления. Нет активной циклооксигеназы - нет простагландинов, нет простагландинов - нет воспаления, нет температуры, еще кое-чего другого нет, про что надо бы знать; в общем - "нет ножек - нет варенья".

Важно знать! Замедляется синтез не только провоспалительных и пирогенных простагландинов, но и тех, которые влияют на свертываемость крови. Поэтому неправильное применение аспирина, парацетамола и других нестероидных противовоспалительных средств может быть чревато, например, внутренними кровотечениями. Врач назначает препараты под контролем анализов, в частности, на факторы свертываемости крови, а вы их себе как назначаете?

Продолжение следует.

Литература: